منذ عقود طويلة، اعتمد العلماء على القوارض كنماذج أساسية في الأبحاث الطبية لتطوير علاجات لأمراض معقدة، بما في ذلك السرطان، لكن دراسة حديثة نُشرت في دورية “ساينس أدفانسس” كشفت عن قصور كبير بفاعلية استخدام هذه الحيوانات بالتجارب، خاصة عند دراسة بروتين يسمى “PD-1″، وهو محور رئيسي في العلاجات المناعية.
وأشارت الدراسة إلى أن الفئران تتمتع بنسخة أضعف من هذا البروتين مقارنة بالبشر، ما يثير تساؤلات حول جدوى استخدام القوارض والحيوانات من غير الرئيسيات كنماذج موثوقة.
تفتح الدراسة الباب أمام مراجعة شاملة للنهج المتبع في التجارب الطبية، والدعوة إلى تطوير بدائل أكثر دقة تلائم البيولوجيا البشرية، بحسب بحث أجراه فريق من الباحثين بجامعة كاليفورنيا في سان دييجو بالتعاون مع الأكاديمية الصينية للعلوم.
والبروتين، المعروف باسم “برنامج موت الخلية 1″، اكتُشف في التسعينيات، وكان نقطة تحول في علاجات السرطان، إذ يعمل كبوابة تمنع الخلايا المناعية من مهاجمة خلايا الجسم.
وبعد اكتشاف بروتين “PD-1″، الذي استحق جائزة نوبل عام 2018، طوّر الباحثون أدوية مبتكرة تُعطِّل وظيفة هذا البروتين.
وهذه الأدوية، المعروفة باسم مثبطات نقاط التفتيش المناعية، تُحفِّز الجهاز المناعي لمهاجمة الخلايا السرطانية، ورغم النجاح الكبير لهذا العلاج في النماذج الحيوانية، إلا أن هذه العلاجات فعَّالة فقط مع نسبة صغيرة من مرضى السرطان، مما دفع العلماء إلى البحث عن فهم أعمق لطبيعة البروتين.
وكشف العلماء عن أن بروتين”PD-1″في الفئران أضعف بكثير مقارنة بنظيره البشري؛ وقد استخدم الباحثون تحليلاً بيوكيميائياً ونماذج حيوانية، بجانب خارطة تطورية تتبعت تطور البروتين عبر ملايين السنين.
وذلك البروتين هو أحد أهم المستقبلات الموجود على سطح الخلايا المناعية، مثل الخلايا التائية ويعمل كـ “نقطة تفتيش” تنظيمية للجهاز المناعي؛ إذ يمنع الاستجابة المناعية المفرطة التي قد تُسبب أضراراً للخلايا السليمة في الجسم عن طريق إيقاف نشاط الخلايا التائية عندما يتفاعل مع جزيئات معينة تُعرف باسم “PD-L1″، و”PD-L2″، الموجودة على سطح بعض الخلايا.
العلاجات المناعية الحديثة
وتستغل العلاجات المناعية الحديثة هذه النقاط التنظيمية لتحفيز الجهاز المناعي لمهاجمة الخلايا السرطانية، فعندما يتم منع البروتين “PD-1” من التفاعل مع جزيئات “PD-L1″، أو “PD-L2″، تبقى الخلايا التائية نشطة وغير مقيدة، مما يؤدي إلى تعزيز قدرة الجهاز المناعي على التعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها بفعالية.
وتُعد هذه الآلية جوهر العديد من العلاجات المناعية الحديثة، فأدوية مثل “نيفولوماب”، و”بمبروليزوماب” تُعد من أبرز العلاجات التي تستهدف “PD-1″، وقد أثبتت هذه الأدوية فعاليتها في علاج أنواع متعددة من السرطان، بما في ذلك سرطان الرئة، والميلانوما، وسرطان الكلى، مما جعلها أدوات حيوية في مكافحة السرطان.
ورغم النجاحات الكبيرة التي حققتها هذه العلاجات خاصة في النماذج قبل السريرية -كاستخدام القوارض في التجارب- إلا أنها تواجه تحديات عديدة، من ضمنها الاستجابة المحدودة إذ لا يستجيب سوى عدد صغير من المرضى للعلاجات المناعية المستهدفة لـ “PD-1″، مما يحد من فعاليتها علاوة على آثارها الجانبية الكبيرة، والتي قد تسبب ردود فعل مناعية مفرطة لدى بعض المرضى، إذ يهاجم الجهاز المناعي الأنسجة السليمة.
وبحسب المؤلف المشارك في الدراسة “إنفو هوي” أستاذ مشارك في قسم البيولوجيا الخلوية بجامعة كاليفورنيا فإن الدراسة الجديدة تكشف جزءاً من سبب تباين نتائج العلاج بين النماذج الحيوانية غير الرئيسية، والبشر بعد أن كشفت عن “خصائص غير متوقعة وفريدة من نوعها لبروتين PD-1 بين الأنواع”.
علاجات السرطان
وأوضحت الدراسة أن الفئران تفتقر إلى سلسلة محددة من الأحماض الأمينية، تُعرف باسم “الموتيف”، والتي توجد في معظم الثدييات، بما في ذلك البشر، وهذا يجعل النسخة الفأرية من البروتين أضعف بشكل فريد، وللتأكد من تأثير هذه الاختلافات، قام الباحثون بإجراء تجارب تضمنت استبدال بروتين “PD-1” الفأري بنسخته البشرية.
وأظهرت النتائج أن هذه العملية عطَّلت قدرة الخلايا المناعية (الخلايا التائية) على محاربة الأورام، وقال المؤلف المشارك في الدراسة “جاك بوي”: “هذا الاكتشاف يُظهر الحاجة لفهم أعمق للنماذج الحيوانية المستخدمة في تطوير الأدوية”.
ولشرح الاختلافات التطورية، تعاون فريق البحث مع الأكاديمية الصينية للعلوم، وجدوا أن نشاط “PD-1” لدى أسلاف الفئران شهد تراجعاً كبيراً قبل 66 مليون عام، في أعقاب انقراض الديناصورات.
ويُعتقد أن هذا الضعف ربما كان نتيجة تكيفات بيئية لمواجهة مسببات الأمراض الخاصة بالقوارض “فالأسلاف الذين نجوا من انقراض العصر الطباشيري ربما شهدوا تغيرات في منظومة مستقبلات المناعة نتيجة التحديات البيئية الجديدة” على حد ما يقول “هوي”.
وتفتح هذه النتائج آفاقاً جديدة لتطوير نماذج حيوية أكثر دقة لدراسة بروتين “PD-1″، كما ستُجرى دراسات مستقبلية لفهم تأثير “PD-1″، على الخلايا التائية في سياق بشري لمعالجة أنواع مختلفة من الأورام.
ويعيد اكتشاف الباحثين تشكيل فهمنا لبروتين “PD-1″، واستخدامه في علاجات السرطان، إذ تؤكد النتائج أهمية مراجعة النماذج الحيوانية المستخدمة في الأبحاث لتطوير أدوية أكثر فعالية للبشر؛ كما تمهِّد الطريق لتحسين العلاجات المناعية، مما يُعزز الأمل لمرضى السرطان في المستقبل.
