دراسة: 200 بروتين دماغي قد تسبب الإصابة بـألزهايمر

ولعقود طويلة، كانت أبحاث مرض ألزهايمر تتركز على نوعين رئيسيين من البروتينات؛ هما “أميلويد بيتا” و”تاو” وهما بروتينان يشكلان ترسبات لزجة يمكن أن تقتل الخلايا العصبية وتؤثر على وظائف الدماغ.

لكن الدراسة الجديدة التي أجراها باحثون في جامعة جونز هوبكنز الأميركية، تقلب هذه الفرضية رأسًا على عقب، إذ تشير إلى أن هذه البروتينات ليست وحدها في ساحة المعركة.

وقال المؤلف المشارك في الدراسة، ستيفن فريد، الأستاذ المساعد في الكيمياء وعلم البروتينات في جامعة جونز هوبكنز، إن الأميلويدات هي تكتلات من بروتينات مشوهة الشكل كبيرة وواضحة وسهلة الرؤية تحت المجهر، لذا من الطبيعي أن تستحوذ على اهتمام العلماء.

وأضاف: “لكننا نرى الآن مئات البروتينات التي تتشوه دون أن تتجمع في صورة أميلويدات، ومع ذلك يبدو أنها تؤثر بشكل واضح على أداء الدماغ”.

شملت الدراسة تحليل أدمغة 17 فأرًا تبلغ من العمر عامين، جميعها نشأت في نفس الظروف. أظهرت 7 منها أداءً ضعيفًا في اختبارات الذاكرة وحل المشكلات واعتُبرت أنها تعاني من ضعف إدراكي، بينما أظهرت 10 أداءً مماثلًا لفئران صغيرة في عمر 6 أشهر.

وركّز الفريق البحثي على الحُصين وهو الجزء من الدماغ المسؤول عن الذاكرة والتعلّم المكاني، وقيّم أكثر من 2500 نوع من البروتينات؛ ولأول مرة، تمكّن العلماء من التمييز بين البروتينات التي حافظت على شكلها الطبيعي وتلك التي تعرضت للتشوه أو سوء الطي.

وتوصلت الدراسة إلى نتائج لافتة، إذ جرى تحديد أكثر من 200 نوع من البروتينات المشوهة في أدمغة الفئران المصابة بضعف إدراكي، بينما بقيت البروتينات سليمة في الفئران ذات القدرات العقلية الطبيعية، ما يعزز فرضية ارتباطها بتدهور الذاكرة المرتبط بالعمر. 

وتقول الدراسة إن البروتينات غير القابلة لإعادة الطي، أي تلك التي تفقد قدرتها على العودة إلى شكلها الطبيعي بعد تعرضها للضرر، ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالتدهور المعرفي.

البروتينات غير القابلة لإعادة الطي هي جزيئات بروتينية تفشل في اتخاذ البنية ثلاثية الأبعاد الصحيحة التي تمكّنها من أداء وظائفها البيولوجية بشكل طبيعي، وغالبًا ما تتراكم داخل الخلايا أو الأنسجة مسببة اضطرابات خلوية خطيرة، إذ ترتبط هذه البروتينات بعدد من الأمراض التنكسية والعصبية مثل ألزهايمر، وباركنسون، وهنتنجتون.

تغييرات هيكلية

ويؤدي فقدان البروتينات قدرتها على الطي السليم إلى تكوين تجمعات غير قابلة للذوبان تُعرف بالتكتلات البروتينية التي تعيق العمليات الخلوية الحيوية وتُحدث خللًا في التوازن البروتيني داخل الخلية.

ويكمن الخطر في أن هذه البروتينات بمجرد أن تفقد طيّها لا تستطيع استعادته، حتى بعد عزلها عن بيئتها الخلوية الأصلية، ما يميزها عن البروتينات القابلة لإعادة الطي التي يمكن أن تستعيد بنيتها الأصلية إذا توفرت لها الظروف المناسبة.

ويضع الفشل في “العودة إلى الأصل” العلماء أمام تحدٍ هائل في مجالات البيولوجيا الجزيئية والدوائية، خصوصًا أن هذه البروتينات قد تكون نتاج طفرات جينية دقيقة، أو ظروف بيئية مجهدة، أو ببساطة نتيجة التقدم في السن، ما يجعلها مؤشرًا حيويًا على شيخوخة الخلايا واختلال أنظمة مراقبة الجودة البروتينية التي تعتمدها الخلية للحفاظ على استقرارها البنيوي والوظيفي.

ووجدت الدراسة أن هذه البروتينات أكثر عرضة بنسبة 2.7 مرة لإظهار تغيرات هيكلية مرتبطة بالإدراك؛ وبين البروتينات ذات التغيرات الهيكلية المرتبطة بالإدراك، كان 14 من أصل 15 بروتينًا من النوع غير القابل لإعادة الطي.

وقال الباحثون إن التغيرات التكوينية غير التساهمية في بنية البروتينات ربما تكون سمة عامة ومسببة في التدهور المعرفي، ويدعم هذا التفسير غياب أدلة كافية تُشير إلى أن التعديلات ما بعد الترجمة؛ مثل الفسفرة والأكسدة، هي المسؤولة عن غالبية هذه التغيرات الهيكلية المكتشفة.

وتشير النتائج إلى أن الخلل في طي البروتينات ربما يكون مضرًا حتى دون تكوّن التكتلات الأميلويدية التي طالما حُملت مسؤولية ألزهايمر، ما يفتح بابًا جديدًا لفهم أوسع وأكثر تعقيدًا للمرض.

وأضاف ستيفن فريد: “لطالما اعتقدنا أن الخطر يكمن فقط في البروتينات التي تتجمع وتشكل تكتلات، لكننا نكتشف الآن أن هناك أنواعًا عديدة من البروتينات يمكن أن تتشوه دون أن تتجمع، ومع ذلك تتسبب في مشكلات حقيقية”.